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深度 | 这个人打算征服癌症:2020癌症「登月计划」负责人黄馨祥专访

 Cancer MoonShot 2020(2020 癌症「登月计划」)是美国政府、学界、业界组成的联盟共同发起的一项癌症合作倡议,该计划旨在用类似训练人类自身免疫系统的方法替代长期以来生硬的试错治疗方式。本文是Nautil.us对该计划负责人黄馨祥的专访,让我们来听听他是如何在与癌症的较量中打开新局面的。


黄馨祥(Patrick Soon-Shiong)想要颠覆癌症治疗。1月12日,黄馨祥与业界、政府和学术界组成的联盟一起宣布了一个雄心勃勃的计划Cancer MoonShot 2020(2020 癌症「登月计划」),这一计划的目的是用类似训练人类自身免疫系统的方法替代长期以来生硬的试错治疗方式。黄馨祥指出人体免疫系统在寻找和消除癌症方面具有完美的娴熟的精确度——只要它能一开始就识别出异变的细胞。希望这一方法能为癌症找到强大的治疗方法,就像流感疫苗一样。

 


黄馨祥之前就已经取得了惊人成就。去年7月,他的一家公司完成了生物科技行业历史上最高的IPO。他开发的一种癌症药物Abraxane已在40多个国家被获准用于治疗乳腺癌、肺癌和胰腺癌。从南非的医学院到定居加拿大,再到加州大学洛杉矶分校教授、NASA科学家和企业CEO,黄馨祥的人生历程给他带来了统筹这一宏伟计划所必需的全局视角,并帮他整合了世界级的计算和基因组测序设施资源。

 

「登月计划」公布之后,我坐在他旁边,我发现他非常着迷于新兴的肿瘤学的力量和美丽,他对短期内的成果也感到非常乐观。看起来,这似乎是对付癌症的全新时刻!下面是Nautil.us对黄馨祥的采访内容:

 

我们目前治疗癌症的方式有什么问题?

 

目前,治疗癌症的方式还是基于经验的试错和不完美的信息。我们现在拥有的信息比科学史上任何时候都多。而这些数据加强了我做为一位年轻医生时一直所拥有的信念,即我们具有与生俱来的能对抗癌症、感染和传染病的内在保护机制。我们在受到病毒感染或跟腱撕裂时身体的反应机制与对抗癌症时身体的反应机制具有相同的生物学基础。

 

难道我们一直将癌症想得太简单了?

 

是的,我认为这就是我们一直失败的原因。作为医生,我们被训练成了还原论者。我们严格遵循方案。但实际情况并非如此。癌症不是线性的,它是完全非线性的;它属于混沌科学,并不存在任何可控点。你需要跨越时空用非线性的方式攻击它,监控它,并真正与之共舞。我知道这听起来有些哲学,有些愚蠢,有些深奥,但其实并非如此。如果你在同一天对一位患有乳腺癌的病人进行两次活检,一次选取乳腺、一次选取淋巴结中的组织,你会得到具有不同序列的癌细胞。甚至即使你两次都选取乳腺组织进行活检,序列也可能不一样。这种异质性(heterogeneity)直到最近才被发现。而这打破了所有还原论者的假设,因为在这种情况下,你该怎样选取攻击目标,选取的理由又是什么呢?只是因为你活检的是这里而不是那里?你是在打地鼠,但你不知道你打的是哪一只地鼠。你打了这只,另一只又冒了出来。在我看来,我们唯一的机会是同时进行被我称之为「微观杀灭(micro killing)」和「宏观杀灭(macro killing )」。微观杀灭意味着需要追踪小目标,甚至要使用一点化疗;而宏观杀灭的意思是手术、放疗或免疫疗法。

 

你如何看待癌症?

 

我将其看做一堆罕见的疾病。每一种癌症都有自己的分子档案。光是肺癌就有许多不同的子类型。它们都会劫持免疫系统,欺骗你的身体相信它们并不存在。如果我们能训练免疫系统,让它比癌症更聪明然后意识到身体中的这些细胞需要被消灭掉,再加上如果我们能调动免疫系统,那么我们就获得了一个治疗癌症的全新方法。这一假设的另一面是:为什么你要给自己如此高剂量的化疗,以至于抹杀了免疫系统?过去40年,我们一直在这么干。我不是说完全不应该使用化疗——但为什么要给自己那么高的剂量将自己已拥有的保护机制都给消灭了呢?让我们理解癌症的生物复杂性,然后应用这种理解诱导癌症自灭。我认为我们已经找到了方法。

 

癌症是正常生命的一部分?

 

是的,我认为癌症事实上是你生理正常自我的一部分。细胞有一个被称为「凋亡(apoptosis)」的过程,也就是说你的正常细胞会死亡,就像秋天树叶变黄枯萎。癌症其实并不只是失控的生长——它也是预防死亡,意味着细胞拒绝了应该到来的死亡。现在我们坐在这儿进行采访的时候,我们的身体里也在产生癌细胞。但通常情况下,这些异常的变异细胞会被免疫系统中的自然杀伤细胞(natural killer cells )识别并杀死。我认为在进化过程中没有保护我们免受感染和癌症威胁的自然杀伤细胞,人类就不会诞生。所以癌症是再生医学和干细胞的另一面。多年来人们甚至不相信癌症干细胞(CSC)的存在。但它确实存在——它只是变疯狂了的正常细胞。癌症代表着人类身体联系发生了中断。

 

你所说的这种细胞存在某种智能吗?

 

如果你看到相互作用的细胞运动时,你就会认识到它们非常聪明,我将它们的表现称之为「蛋白质之舞」。自然杀伤细胞拥有大约30000个受体。它只是一个细胞,但事实上它能看见它的周围坏境,并能打开、关闭、激活、抑制。而且免疫系统最让人惊奇的是其美到难以置信的组织方式。一旦你理解了这种组织方式,就会发现使用它来治疗癌症是如此惊人地简单。

 

2020 癌症「登月计划」是什么?

 

2020 癌症「登月计划」是一个旨在利用人体自身的免疫系统对抗癌症的项目。快到2015年时副总统拜登为了儿子的脑癌打电话给我,我也参与了一些诊断。5月份他的儿子去世了。到十月份,我写了一份讨论使用基因组测序和大数据加速癌症免疫疗法的长达两页的白皮书。这份白皮书成为了「登月计划」的使命宣言。作为一位医师、外科医生、癌症肿瘤学家、免疫学家、NASA前科学家、前CEO,我的工作是协调好所有的一切。我们在推动一个非常非常宏伟的计划。我不是说我们会在2020年治愈癌症,但也许我们将有能力激活身体中的T细胞来对抗它。就在这个星期,我们将介绍第一个新表位靶向抗体(neoepitope targeting antibody),其目标是突变癌症蛋白质。我们已经治疗了使用化疗和标准疗法治疗都无效的转移性结肠癌患者。他们所接受的全部治疗只是注射一种抗体。他们中有百分之三十今天还活着。其中一些患者已经存活了两年。而这些患者的存活时间原本应该只有五个月。这个项目承诺的并不是一些假设,它就在这里,明确却又复杂。

 

现代遗传学如何适应癌症「登月计划」?

 

2003年,人们说我们已经解决了癌症,因为我们解决了人类基因组,但这一想法太天真,因为解决的不是基因问题,这点很重要。它(癌症)由基因而来,我们所谓的无用DNA(junk DNA)实际上控制着基因表达。所以说「仅仅通过解决基因组问题,我们就知道自己想要什么了」的想法,是既天真又傲慢的假设。我们需要获得和理解这个含有30亿个碱基对、控制着2万个基因的无用DNA。要做到这点,我们需要所谓的全基因组测序,我们已经完成了第一次,然后我们发现这不是基因,而是由基因表达的蛋白质。这2万个基因和这个无用DNA控制着转录,其中包括2万个rRNA(核糖体DNA)分子,然后这个rDNA通过1万个不同途径参与1000万个蛋白质的表达。所以,30亿个碱基对乘以2万个基因乘以2万个rRNA分子乘以1万种途径,当前的科学能否处理如此庞大的数据并从中找出实际引起癌症的病因?是的,我们可以。但是我们又一次傲慢地说这就是我们所需要的。有一种被称为「乘客」基因(passenger genes)的基因,但我们似乎都对其不感兴趣。然而事实证明,这些「乘客」基因就是欺骗机体相信突变癌症蛋白为非外来物质的基因。如果我们能隔离这些突变蛋白,并以疫苗形式将其带到机体里,那么是不是就能像流感疫苗一样?然后我们可以训练身体的T细胞来识别和追踪它们。这就是我们已经在结肠癌患者身上试验过的方法。

 

基因编辑技术也与此相关吗?

 

我们比以往理解更多的attomolar 水平和细胞水平的机制。使用CRISPR 技术我们能以一种前所未有的方式实时查询细胞。可以让我们在试管中打开和关闭细胞并且实际测试我们的假设。我们已经证明了其测量免疫系统中123小生物标志物的能力。我们了解了更多蛋白质间相互作用的机理。

 

大数据对癌症「登月计划」有多重要?

 

这是一个武器,但它是实时检验假设过程中实际用到的信息。当人们在谈论到大数据时最让我沮丧的是他们实际上谈论的是那些研究机构回顾性注册信息,如美国国立卫生研究院(NIH)中的资料。所有的这些大数据都关注的是过时的所谓数据,而我说的是现实世界的数据,现在能动态捕捉到的,用于治疗的,知道治疗方法对相关突变影响的数据。这就是大数据。这就是现实世界的数据。这就是我们所说的数据。

 

你是如何对科学产生兴趣的?

 

我们成长于没有电视的南非,因此我们只能听收音机和阅读。有两本杂志(《Knowledge 》和《Look and Learn》)上刊登了细胞的照片,并描述了其工作原理,那时我13岁,我说好吧,这就是我想要从事的事业。我在一所被称为中国高中的学校就读(不能去白人学校,也不能去黑人学校,只能去中国高中)。我们的科学老师是一个经历了第一次世界大战的牧师,他在我即将毕业的前一年或两年的时候生病了。六个月都没有老师来上课。而我被举荐去教这个班,因此我阅读科学教科书,给我的班级上了一段时间课。

 

请介绍一下你所受的医学教育。

 

我在南非的时候是一名医生。六年的训练课程和一年的实习,最后也没有专业训练。我得到了一个完整的通才培训,包括深层生理学、深层病理学、深层微生物学、深层儿科学和内科学。我们必须以接生100名婴儿而完成学业。我所接触的医学广度是很令人吃惊的。然后我有幸来到加拿大,在我当外科住院医师期间研究蛋白质间的关系而获得了硕士学位,那时我专注于抑胃肽(GIP)以及其在管理糖尿病患者胰腺时所起的作用。然后我去加州大学洛杉矶分校任职,我被分配到一个充满年轻住院医师的外科学系,在那儿就是不停地做手术。后来,我厌倦了,我开始不做这些小手术,我决定要做当时名为Whipple的最难手术。Whipple是胰腺癌患者所要经历的手术,手术过程中基本需要切除胰腺、胃、一块肝脏和肠道。必须把胰腺周围80%的区域都切除,而且要再次用钩针将其缝合。这令我非常兴奋。然后,作为外科助理教授,我开始训练着去进行胰腺移植。我做了加州大学洛杉矶分校的前两例胰腺移植手术。你可能觉得我从通才到科学家到外科医生到外科肿瘤学家再到胰腺移植的经历非常不和谐,但是这对我而言是在不同情况下对生物学的不同理解。

 

是什么让你对癌症有着特殊的兴趣?

 

加州大学洛杉矶分校的两个胰腺移植病例确实惊人,但是他们都产生了排斥反应。胰腺移植排斥是最可怕的事情,因为你已经将胰腺用钩针连接到膀胱上。当器官出现排斥反应,葡萄酒色的血液就会从输尿导管中流出。我对自己说:哇,你真的认为这对患者来说是正确的吗?这让我对我们的主席说我要闭关自己研究一个项目,我决定,我需要了解再生医学,我用细胞表达2%的腺体,然后将这些细胞封装起来并预防排斥反应,然后进行单针移植。之后,我接触到了美国国家航空航天局喷气推进实验室( NASA Jet Propulsion Lab )让宇航员在火星上创造干细胞的计划,我参与了这个项目。我对免疫系统感兴趣因为我试图诱导糖尿病患者的身体产生耐受性,即相信我所移植的细胞就是自身的细胞,所以请不要排斥它。此外还有两件事,一个是Abraxane发明的癌症药物,也是全国第一个以蛋白质为基础的粒子。另一个是意识到癌细胞其实已经找到了如何诱导机体相信其是自身细胞的方法。所以,讽刺的是,我的职业生涯前半段是诱导移植,后半段是打破耐受性,告诉身体要杀死癌细胞。

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